近日，恒瑞醫藥子公司山東盛迪醫藥有限公司收到國家藥品監督管理局的通知，批準公司自主研發的恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片(I)、(II)（瑞樂唐^?）上市，本品配合飲食控制和運動，用于經鹽酸二甲雙胍治療血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者改善血糖控制。該產品是由鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）和二甲雙胍組成的三藥聯合固定復方制劑，是中國首個自主研發的口服降糖三聯復方制劑，將有助于提升我國2型糖尿病患者的治療依從性。

糖尿病已經成為繼腫瘤、心腦血管病之后第三位嚴重危害人類健康的慢性疾病。國際糖尿病聯盟（IDF）第11版數據顯示，中國成人(20-79歲)糖尿病患病率達13.79%，患者數量達1.48億，已經成為糖尿病第一大國^[1]，其中2型糖尿病（T2DM）患者臨床用藥依從性不佳，血糖控制率僅有50.1%^[2]。

脯氨酸恒格列凈是中國首個自主研發的SGLT2i，通過抑制腎臟近曲小管的SGLT2，增加尿糖排泄，從而降低血糖^[3]。磷酸瑞格列汀是中國首個自主研發的DPP-4i，通過抑制DPP-4減少胰高糖素樣肽-1（GLP-1）失活，使內源性GLP-1水平升高，進而以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌實現血糖控制^[2]。二甲雙胍可減少肝糖生成，延遲小腸吸收葡萄糖，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，提高胰島素的敏感性^[4]。此次獲批的恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片，可通過減少服藥數量簡化降糖方案，提高患者的治療依從性，便于臨床長期管理。

此次獲批主要依據一項恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯合的Ⅲ期臨床試驗（SHR3824-SP2086-MET-301）^[5]和恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片的生物等效性研究（HR20031-101）^[6]、食物影響藥代動力學研究（HR20031-102）^[6]。研究結果顯示，恒格列凈、瑞格列汀與二甲雙胍組成的三聯方案，糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達1.54%、HbA1c≤7%受試者比例達57.4%，對比二聯方案HbA1c進一步降低0.52~0.65%，同時帶來減重、降壓等綜合獲益，安全性相對良好，低血糖風險較低。健康受試者服用恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片，與分別服用恒格列凈、瑞格列汀和鹽酸二甲雙胍片具有生物等效性。健康受試者空腹或餐后服用該緩釋片，食物對恒格列凈、瑞格列汀、二甲雙胍的藥代動力學影響無臨床意義。

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥多年來持續圍繞臨床急需進行創新研發，不僅持續深耕傳統優勢的腫瘤領域，還在代謝和心血管疾病、免疫和呼吸系統疾病、神經科學等領域進行廣泛布局。目前已在中國獲批上市24款1類創新藥、5款2類新藥，另有100多個自主創新產品正在臨床開發，超400項臨床試驗在國內外開展。

在代謝性疾病領域，恒瑞醫藥多年來持續探索創新，并構建了覆蓋糖尿病全病程的研發管線。隨著恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片(I)、(II)獲批，公司已上市的糖尿病新藥增至5款。目前公司在代謝性疾病領域還有多款產品在研，包括GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531、口服小分子GLP-1受體激動劑HRS-7535等創新產品，有望為全球患者帶來更多福祉。此外，舒地胰島素注射液INS068上市申請已獲國家藥監局受理，未來有望造福更多患者。

未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的初心，爭分奪秒推進創新藥研發，努力研制出更多的新藥好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

關于關鍵性研究

一項恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯合的Ⅲ期臨床試驗（SHR3824-SP2086-MET-301）顯示，共778例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的受試者隨機入組，基線糖化8.42%，中位T2DM病程為4.6年，治療24周后，三聯高劑量組（恒格列凈10mg+瑞格列汀100mg+MET）與三聯低劑量組（恒格列凈5mg+瑞格列汀100mg+MET）均呈現顯著降糖效果。

其中三聯高劑量組較基線HbA1c降低1.54%、空腹血糖（FPG）降低2.85mmol/L、餐后2小時血糖（2h-PPG）降低6.18mmol/L，HbA1c<7%患者比例達56.4%；三聯低劑量組較基線HbA1c降低1.51%、FPG降低2.37mmol/L、2h-PPG降低5.92mmol/L，HbA1c<7%患者比例達57.4%；同時，三聯高劑量組相較恒格列凈10mg+MET二聯組、瑞格列汀100mg+MET二聯組，可進一步降低HbA1c 0.59% 和 0.56%、FPG 0.66mmol/L和1.47mmol/L、2h-PPG 2.21mmol/L和2.04mmol/L，三聯低劑量組相較恒格列凈5mg+MET二聯組、瑞格列汀100mg+MET二聯組，可進一步降低HbA1c 0.65%和0.52%、FPG 0.61mmol/L和0.99mmol/L、2h-PPG 1.98mmol/L和1.78mmol/L。安全性方面，各組治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率接近，沒有報告嚴重低血糖事件，提示三藥聯合治療安全性較為良好^[5]。

一項在健康受試者中評價恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片的生物等效性研究（HR20031-101研究）結果顯示，恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片與分別服用恒格列凈、瑞格利汀和鹽酸二甲雙胍片具有生物等效性^[6]。

一項在評價恒格列凈瑞格列汀二甲雙胍緩釋片在健康受試者中的食物影響研究（HR20031-102研究）顯示，空腹與餐后狀態下食物對恒格列凈、瑞格列汀、二甲雙胍的藥代動力學影響不具有臨床意義。HR20031-101和HR20031-102兩項研究中藥物在受試者中的安全性和耐受性均較為良好^[6]。

參考文獻：

1.IDF Diabetes Atlas 11th edition. https://diabetesatlas.org/

2.Wang L, Peng W, Zhao Z, et al. Prevalence and treatment of diabetes in China, 2013?2018[J]. JAMA, 2021, 326(24):2498?2506. DOI: 10.1001/jama.2021.22208.

3.郭家鈺,巫振坤,賀巖,等. 選擇性SGLT2抑制劑的研究進展[J]. 中南藥學,2021,19(9):1766-1776.

4.國家老年醫學中心,中華醫學會老年醫學分會,中國老年保健協會糖尿病專業委員會.中國老年糖尿病診療指南（2024版）[J].中華糖尿病雜志, 2024, 16(2): 147-189.

5.Wang Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Jul;26(7):2774-2786.

6.HR20031片研究者手冊，試驗藥物代號：HR20031-101、HR20031-102，版本號：2.0，版本日期：2024-01-04.

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