近日，我院超聲醫(yī)學(xué)科邱邐教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF：52.7）發(fā)表題為“Ultrasound-enhanced Pt-coordinated polymer immunopotentiators and heterogenic fusion membrane-based multifunctional tumor vaccine nanoplatforms for melanoma treatment” 的研究文章。該研究構(gòu)建了一種基于金黃色葡萄球菌胞外囊泡（EVs）與黑色素瘤細(xì)胞膜（CM）的異源融合膜腫瘤疫苗EV-CM，并進(jìn)一步整合Pt-卟啉配位聚合物免疫增強(qiáng)劑（CPIP），形成了CPIP@EV-CM多功能納米疫苗平臺(tái)。該平臺(tái)聯(lián)合聲動(dòng)力治療（SDT）及化學(xué)動(dòng)力治療（CDT），能夠有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，預(yù)防腫瘤的發(fā)生、清除原位腫瘤并抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為黑色素瘤的免疫治療提供了一個(gè)新思路。

超聲醫(yī)學(xué)科馬朗研究員、邱邐教授為共同通訊作者，郭瑞倩、杜方雪博士后為共同第一作者。我院為第一作者單位。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、四川省科技廳等項(xiàng)目資助。

腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療和放療后的有效治療手段。通過(guò)實(shí)現(xiàn)靶向遞送、抗原呈遞和免疫激活，基于腫瘤細(xì)胞膜（CM）的仿生納米平臺(tái)已成為一種新興的腫瘤防治策略。腫瘤細(xì)胞膜富含包括個(gè)性化新抗原在內(nèi)的多種抗原，可被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）識(shí)別并攝取，進(jìn)而激活下游抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，單一腫瘤細(xì)胞膜的免疫原性較低，阻礙了APCs的有效激活。融合膜仿生策略通過(guò)融合均質(zhì)細(xì)胞或膜組分來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤抗原與免疫刺激劑的協(xié)同遞送，這一創(chuàng)新方法為構(gòu)建腫瘤疫苗開(kāi)辟了新途徑。此外，通過(guò)在融合膜內(nèi)部裝載不同應(yīng)用模塊（治療/成像/載藥等），可靈活滿足不同設(shè)計(jì)需求，形成多功能腫瘤納米疫苗平臺(tái)。

圖1. CPIP@EV-CM納米疫苗的構(gòu)建及其用于增強(qiáng)腫瘤免疫治療的示意圖

細(xì)菌胞外囊泡（EV）是由細(xì)菌自發(fā)形成膜囊泡，因其以非復(fù)制形式繼承了母體細(xì)菌的天然佐劑標(biāo)記，被視為理想的免疫刺激劑。研究團(tuán)隊(duì)將B16F10黑色素瘤細(xì)胞膜與金黃色葡萄球菌來(lái)源的胞外囊泡膜融合，成功制備了EV-CM異源融合膜。該融合膜繼承了親本組分的抗原性和佐劑標(biāo)志物，能夠在體外高效激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）。在小鼠足墊皮下注射EV-CM融合膜后，其能快速遷移至局部引流淋巴結(jié)，實(shí)現(xiàn)腫瘤抗原的高效遞送。

圖2. EV-CM融合膜的表征及其免疫激活潛能評(píng)估

體內(nèi)腫瘤預(yù)防實(shí)驗(yàn)表明，皮下免疫后接種腫瘤細(xì)胞，EV-CM融合膜疫苗能顯著抑制黑色素瘤的發(fā)生；與單純腫瘤細(xì)胞膜免疫組相比，小鼠的無(wú)瘤生存時(shí)間從14天延長(zhǎng)至19天。EV-CM免疫組CD8+T細(xì)胞及活化的CD8+T細(xì)胞（CD69+CD8+T）比例明顯增加，且效應(yīng)記憶T細(xì)胞比例顯著升高，揭示了腫瘤預(yù)防作用的潛在機(jī)制。

圖3. 小鼠黑色素瘤預(yù)防效果評(píng)估

為進(jìn)一步提高對(duì)已發(fā)生腫瘤的清除能力，研究團(tuán)隊(duì)將聲動(dòng)力/化學(xué)動(dòng)力治療模塊——Pt-卟啉配位聚合物免疫增強(qiáng)劑（CPIP）裝載于EV-CM融合膜，構(gòu)建出具有核殼結(jié)構(gòu)的多功能納米疫苗CPIP@EV-CM。體外實(shí)驗(yàn)表明，在超聲輻照下，CPIP@EV-CM能高效產(chǎn)生活性氧（ROS）直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

圖4. CPIP@EV-CM的制備、表征及其體外直接腫瘤殺傷效果評(píng)估

此外，聲動(dòng)力/化學(xué)動(dòng)力治療能夠有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），促進(jìn)DCs成熟和促炎細(xì)胞因子分泌，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療效果。

圖5. CPIP@EV-CM介導(dǎo)的體外ICD效應(yīng)和免疫刺激反應(yīng)

體內(nèi)治療結(jié)果顯示，CPIP@EV-CM聯(lián)合超聲輻照能有效抑制小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)，抑瘤率達(dá)74.4%，并顯著抑制肺轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期。腫瘤組織免疫熒光染色和流式細(xì)胞學(xué)分析進(jìn)一步驗(yàn)證了超聲輻照CPIP@EV-CM介導(dǎo)的ICD效應(yīng)以及抗腫瘤免疫激活反應(yīng)。

圖6. CPIP@EV-CM的體內(nèi)抗原位瘤效果

體內(nèi)小鼠肺轉(zhuǎn)移模型治療結(jié)果顯示，CPIP@EV-CM聯(lián)合超聲輻照能夠有效激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，有效抑制肺轉(zhuǎn)移灶形成、延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期。

圖7. CPIP@EV-CM體內(nèi)抑制肺轉(zhuǎn)移效果評(píng)估

綜上所述，該研究通過(guò)將聲動(dòng)力/化學(xué)動(dòng)力模塊裝載于源自腫瘤細(xì)胞膜和金黃色葡萄球菌胞外囊泡膜的功能性融合膜中，設(shè)計(jì)了一種基于生物材料的納米疫苗平臺(tái)（CPIP@EV–CM）。EV–CM融合膜將腫瘤特異性抗原與天然佐劑相結(jié)合，能強(qiáng)烈刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。體內(nèi)接種實(shí)驗(yàn)表明，這種融合膜能夠保護(hù)小鼠免受黑色素瘤的攻擊，凸顯了其作為預(yù)防性癌癥疫苗的潛力。在配備了 聲動(dòng)力/化學(xué)動(dòng)力模塊CPIP之后，因其既能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的活性氧毒性，又能增強(qiáng)免疫刺激作用，CPIP@EV–CM對(duì)已存在的腫瘤抑制效果顯著增強(qiáng)?？偟膩?lái)說(shuō)，CPIP不僅能增強(qiáng)癌細(xì)胞的凋亡和壞死，還能誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡以協(xié)同EV–CM的免疫刺激作用，刺激樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和T細(xì)胞激活，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性小鼠腫瘤模型中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。顯然，具有不同特性（如大小和形貌）和功能（如成像、載藥）的其他輔助模塊可根據(jù)復(fù)雜需求自由選擇，這項(xiàng)工作為一類無(wú)細(xì)胞腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)提供了一種靈活策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02355-z