文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：肖恩

藥物篩選與臨床前藥效評(píng)價(jià)多采用細(xì)胞和動(dòng)物模型。然而，這些模型并不能完全反映人體在疾病過程中的病理變化及其對(duì)藥物的反應(yīng)性，更無法再現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程以及臨床上患者腫瘤組織的復(fù)雜情況。

腫瘤類器官是利用手術(shù)切除、活檢等方式獲得患者體內(nèi)腫瘤組織，利用機(jī)械研磨法、酶消化法等方式進(jìn)行處理，對(duì)獲得的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行三維培養(yǎng)建立的體外模型。相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞與動(dòng)物模型，腫瘤類器官具有諸多優(yōu)點(diǎn)，其中最重要的特征在于可以更好模擬患者腫瘤組織真實(shí)環(huán)境。

4月25日，發(fā)表在Nature Cancer上的一篇論文中，由西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究院（IRB Barcelona）結(jié)直腸癌實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、癌癥網(wǎng)絡(luò)生物醫(yī)學(xué)研究中心(CIBERONC)組長Eduard Batlle博士領(lǐng)導(dǎo)的國際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，與荷蘭Merus N.V. 公司共同公布了首個(gè)基于腫瘤干細(xì)胞類器官模型篩選的臨床候選藥物MCLA-158的作用機(jī)制與臨床前數(shù)據(jù)，該研究為藥物研發(fā)中基于類器官篩選抗體藥物奠定了基礎(chǔ)。

類器官的藥物發(fā)現(xiàn)前景

腫瘤具有極強(qiáng)的異質(zhì)性，目前更提倡對(duì)腫瘤患者實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療。類器官最重要的應(yīng)用之一在于個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療，幫助醫(yī)生為患者選擇最適宜的藥物。此項(xiàng)研究拓寬了類器官的應(yīng)用場景，將類器官用于藥物開發(fā)與篩選。

為了開發(fā)和表征MCLA-158，HUB Organoids（由類器官創(chuàng)始人Hans Clevers創(chuàng)建）的研究人員建立了一個(gè)大型生物樣本庫，其中包括了來自結(jié)直腸癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移以及正常組織的類器官。來自O(shè)cello BV的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)采用腫瘤患者的類器官生物樣本庫從數(shù)百個(gè)抗體中篩選出最有潛力的MCLA-158。

在MCLA-158的研發(fā)早期采用來自患者的腫瘤類器官，有助于篩選出對(duì)大多數(shù)患者、甚至是攜帶特定突變患者有效的抗體藥物。而來自正常組織的類器官則可以識(shí)別藥物潛在的不良反應(yīng)，在研發(fā)早期及時(shí)停止對(duì)安全性較差藥物的資源投入。

MCLA-158：EGFR x LGR5雙特異性抗體

MCLA-158是一種雙特異性抗體，與表達(dá)富含亮氨酸重復(fù)序列G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）和表皮生長因子受體（EGFR）的腫瘤干細(xì)胞結(jié)合。LGR5是腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物，促進(jìn)腫瘤擴(kuò)增，而EGFR可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞失控增殖。

MCLA-158結(jié)構(gòu)（來源：Nature Cancer）

Batlle博士的實(shí)驗(yàn)室因其在結(jié)直腸癌干細(xì)胞的鑒定和表征方面的工作而享譽(yù)全球，他不僅主持了MCLA-158的開發(fā)工作，而且領(lǐng)導(dǎo)了其作用機(jī)制的表征工作。

臨床前實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琈CLA-158可與細(xì)胞結(jié)合后觸發(fā)LGR5+腫瘤干細(xì)胞的EGFR降解，具有兩種不同的作用機(jī)制。第一種途徑是啟動(dòng)阻止腫瘤起始細(xì)胞生長與存活的信號(hào)通路（腫瘤起始細(xì)胞在實(shí)體瘤中長期存在，可能導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移）。第二種途徑是招募并增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤起始細(xì)胞的直接殺傷作用。健康干細(xì)胞對(duì)機(jī)體組織修復(fù)意義重大，而這種抗體不會(huì)干擾健康干細(xì)胞的功能。

研究表明，MCLA-158在類器官模型上可以有效抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移；在幾項(xiàng)臨床前研究中，MCLA-158對(duì)頭頸部腫瘤、食道癌和胃癌都有良好的抑制作用。

MCLA-158介導(dǎo)EGFR降解（來源：Nature Cancer）

事實(shí)上，2021年10月，Merus N. V.曾報(bào)告MCLA-158的初步臨床研究數(shù)據(jù)，匯總了MCLA-158單藥治療晚期頭頸部鱗癌（HNSCC）臨床I期劑量爬坡試驗(yàn)中的安全性、耐受性和有效性結(jié)果。7例可評(píng)估患者腫瘤體積全部縮小，3例患者達(dá)到部分緩解，其中1例患者在2021年8月數(shù)據(jù)截止日期后獲得完全緩解。

目前，MCLA-158正在全球進(jìn)行一項(xiàng)多中心、開放的臨床I期劑量爬坡試驗(yàn)，評(píng)估該藥物在結(jié)直腸癌的早期證據(jù)，預(yù)期將于2022年下半年公布其試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Bram Herpers et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR ×LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nature Cancer.2022.

[2]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/25/2428080/37568/en/Merus-Announces-Publication-in-Nature-Cancer-on-Petosemtamab-s-MCLA-158-Unique-Mechanism-of-Action.html

[3] 馬可鑫等. 腫瘤類器官的應(yīng)用及展望. 中國腫瘤. 2022.

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-04-discovery-mcla-clinical-candidate-screened.html

[5]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/25/2428080/37568/en/Merus-Announces-Publication-in-Nature-Cancer-on-Petosemtamab-s-MCLA-158-Unique-Mechanism-of-Action.html